До середины XIV веке Каффа была крупнейшим пунктом транзитной торговли с Востоком. Но во второй половине XIV века, с захватом Средней Азии войсками Тимура (Тамерлана) Великий Шелковый Путь был нарушен. С этого времени большое значение приобрел вывоз местных товаров, а также торговля с Русью, великим княжеством Литовским, Польшей, откуда вывозились меха , лес, мед, рыба. Главным товаром стало зерно. Пшеница, вывозимая из Каффы обеспечивала до 15 % потребности городов Италии и Причерноморья. При генуэзцах большое развитие в Каффе получила работорговля.

Средневековая Каффа была известна не только как крупный торговый, но и как важный ремесленный центр восточного Средиземноморья. Большинство ремесленников, объединенных по цеховому признаку, были заняты обслуживание морской торговли – плотники. кузнецы, мастера парусного дела. В городе работали бронзолитейцики, ювелиры, кожевенники, резчики по кости. Крепостное строительство и ремонт оборонительных сооружений, постройка культовых зданий требовала присутствия в городе мастеров – строителей, каменотесов. Широко было развито гончарное производство. В Каффе производилась красноглиняная столовая посуда, покрытая стекловидной свинцовой глазурью различных оттенков желтого и зеленого цветов. Перед нанесением глазури на дне и стенка мисок выполнялся врезной растительный или геометрический орнамент, или вырезалась монограмма. После этого изделие покрывалось тонким слоем светлой глины – ангобом, который подчеркивал яркость красок поливы. При обжиге посуда помещалась в печь на специальных глиняных треножниках – сипаях.

Развитие экономики города потребовало чеканки собственной монеты. Каффская денежная единица – небольшая серебряная монет – называлась «аспр». Наряду с аспрами выпускалась медная разменная монет. Иногда каффский монетный двор надчеканивал монеты других государств, обращавшиеся на городских рынках.

Местные мастера создали много произведений декоративного искусства. В стенах каффинских армянских церквей до сих пор можно увидеть резные мраморные или из известняковые плиты – хачкары (поминальные камни, буквально – «крест–камень»). В экспозиции зала представлен хачкар 1362 года. Шедевром средневековой резьбы по дереву является резная дубовая дверь с надписью 1330 года из армянской церкви св. Саркиса в Феодосии.

С захватом черноморских проливов турками в 1453 году генуэзской торговле был нанесен ощутимый удар. Уменьшились объемы товарооборота, увеличились расходы, подорожала жизнь в Каффе. Это привело к падению жизненного уровня основной массы населения Каффы и росту социальной напряженности. Дело доходило до открытых восстаний городских назов, наиболее крупные их которых имели место в 1454 и 1475 годах.

В 50–е – 70–е годы делались попытки освоить новые, сухопутные, пути движения товаров из Каффы в Западную Европу через Молдавию и Валахию, Западную Украину. Несмотря на ухудшение политической обстановки Каффа продолжала оставаться важным торговым центром, привлекавшим интересы купцов разных стран. в 1472 году (?) в городе некоторое время проживал тверской купец Афанасий Никитин, возвращавшийся на родину после «хождения за три моря».

Но дни генуэзских колоний в Причерноморье были сочтены. В 1475 году, воспользовавшись конфликтом между Крымским ханом Менгли–Гиреем и Каффой, с одной стороны, и татарским тудуном Каффы, ширинским беем Эминеком, с другой, – турецкий султан Мухаммед II направил в помощь осаждавшему Каффу Эминеку армию во главе с главным визирем Кадук–Ахмет–пашой. 31 мая 1475 года турецкий десант высадился вблизи города, и после семидневной осады, в которой нападавшие применили артиллерию, Каффа сдалась на милость победителя. Вскоре пали остальные генуэзские черноморские владения и христианское княжество Феодоро в горной части Крымского полуострова.