Во время Крымской войны Феодосия и ее жители испытали на себе все тяготы прифронтового города, постоянно ожидая высадки десанта противника. В самом городе работали госпитали для раненых солдат и офицеров. Многие феодосийцы были непосредственными участниками Крымской войны и обороны Севастополя. Феодосийский городской врач, коллежский советник Сергей Петрович Розенблюм работал в севастопольском военном госпитале вместе с Н. И. Пироговым – «отцом» полевой хирургии. Военным комендантом города после войны был капитан I ранга Лев Андреевич Ергомышев, участник Синопской битвы и обороны Севастополя. После его смерти в 1859 г. военным комендантом Феодосии стал другой герой севастопольской обороны – вице-адмирал Николай Михайлович Соковнин. В 1875 г. в феодосийском Александро-Невском соборе был погребен вице-адмирал Виктор Матвеевич Микрюков, в дни Крымской войны возглавлявший оборону 1-го и 2-го бастионов Севастополя.

После окончания Крымской войны часть мусульманского населения Феодосии эмигрировала в Турцию. Но мусульмане, в основном крымские татары, в XIX в. оставались наиболее многочисленной после христиан его конфессиональной группой. На первое место, как среди православных феодосийцев, так и среди этнических групп города в целом, во второй половине XIX в. выходят русские.

В 1867 г. в городе проживало 5812 православных, 830 армяно-григориан, 270 католиков, 138 протестантов, 1393 мусульманина, 906 иудеев и караимов, всего – 9 369 человек. По данным городского врача, в 1874 г. в Феодосии проживало 10 530 человек (православных – 6 966, армяно-григориан – 702, католиков – 356, протестантов – 96, иудеев – 272, караимов – 830, мусульман – 1308). В начале 1880-х гг. – не более 12 тыс. человек.

Во второй половине XIX в. в городе в течение некоторого времени находился центр Нахичевано-Бессарабской армяно-григорианской епархии. Управлял ею архимандрит Гавриил Айвазовский (1812–1880), старший брат И. К. Айвазовского. В 1858 г. при содействии купца А. П. Халибова из Нахичевани-на-Дону архимандрит Габриэл открыл в Феодосии общеобразовательное армянское училище с типографией при нем (оно было закрыто в 1871 г. В здании бывшего Халибовского училища, ныне не сохранившегося, с 1874 г. размещался учительский институт).

В 1873 г. был возведен Александро-Невский собор – самый большой православный храм города и один из наиболее красивых православных храмов Крыма (разрушен в 30-е гг. ХХ в.). В соборе находились каменная плита с изображением св.Николая Мирликийского, найденная в земле при строительстве храма. И икона кисти И.К.Айвазовского. Интересна история Александро-Невского собора в Феодосии, который был учрежден еще в 1791 г. Первоначально для этого храма предполагалось перестроить пустовавшее здание бывшей главной турецкой мечети города, «Султан-Селим». В начале XIX в. здесь даже начались строительные работы, которые по разным причинам так и не были завершены, а здание бывшей мечети со временем было до основания разобрано. Лишь в 1871 г. на этом месте началось строительство нового здания, завершившееся спустя два года. Службы же феодосийского Александро-Невского собора с момента его основания проходили в греческой Введенской церкви, а в дальнейшем – в здании бывшей свято-Николаевской церкви, которая в 1863 г. была расширена новой колокольней.

В 1866 г. здесь появилась женская гимназия, в 1873 г. – мужская. Первым директором Феодосийской мужской гимназии стал В. К. Виноградов – автор одной из первых книг по истории города. В 1894 г. в Феодосии работали мужская и женская гимназии, учительский институт с городским училищем (бывшим уездным) при нем, четырехклассное городское училище (сейчас в этом здании, построенном в 1886 г., находится средняя общеобразовательная школа №4), мореходные классы, частные училища: армяно-григорианское, караимское, два еврейских, три татарских и несколько начальных училищ.