В 20-е–40-е гг. ХХ в. Феодосия входила в состав Крымской АССР РСФСР, образованной 18.10.1921 г. и преобразованной в Крымскую область в составе РСФСР 30.06.1945 г. В разное время город был административным центром одноименного округа, района.

Гражданская война и эмиграция, террор и голод начала 20-х гг. сказались на численности населения Феодосии. На 15.03.1923 г. она составляла 22 681 человек. Но постепенно город возрождался, увеличивалось число его жителей: в 1926 г. – 28 656 человек, а к началу 1930 г. – уже 29 600. По данным Всесоюзной переписи населения 1939 г., в нем проживало 27 756 русских, 5987 украинцев, 3364 крымских татар, 2922 евреев, 1227 немцев, 1193 греков, 593 армян, 286 болгар и 1704 человека других национальностей. Всего – 45 032 человека.

Всеволод Рождественский вспоминал (1930 г.): «На улицах, по весеннему гулко, стучали колеса, лаяли собаки, шаркал туфлями столетний турок с корзиной винограда. На базаре … стоял греческо-украинский гул и гам, … В кофейной щелкало домино, пахло настоящим кофе. Парикмахер в феске читал «Красный Крым». Рыбаки волочили по скрежещущей гальке тяжелый баркас в черте прибоя».

Видная роль во внутренней и внешней торговле СССР принадлежала Феодосийскому порту. В первой половине 20-х гг. через него из-за рубежа доставлялось продовольствие для голодающих. Решением Секретариата ВЦИК от 19.03.1923 г. коллектив грузчиков был награжден орденом Трудового Красного Знамени РСФСР.

Из дневника Г. Гауфлера (1921 г.): «Пришли еще два американских парохода. Один привез маис, а другой – картофель и консервы. Рассказывают, что на пароход поступила прачка, ее чудно кормят. Чего только не дают: и котлеты, и бифштексы, и т. д. Рабочие, сгружающие пароходы, получают по 2 фунта мяса, 200 тыс. руб. и 1½ фунта хлеба в день».

В городе, особенно в годы новой экономической политики, насчитывалось много кустарей-ремесленников, а вот промышленность была развита незначительно. В начале 30-х гг. здесь работали табачная и трикотажная фабрики, консервный, спиртоводочный, пивоваренный, чугунолитейный, гвоздильный и кирпично-черепичный заводы. В 1934 г. на 38 промышленных предприятиях работало 1663 человека. К 1941 г. в городе насчитывалось 20 промышленных предприятий и 30 артелей промкооперации, на них было занято 7879 рабочих. Выпуск валовой продукции в 1940 г. составил 65 959 тыс. руб. (в ценах 1926–1927 гг.). Миллионные обороты имели табачная фабрика, механический и консервный заводы, завод виноградных вин… Грузооборот морского порта в 1940 г. составил 966 тыс. т. Железнодорожники Феодосии в 1940 г. перевезли до 9 млн. т грузов и около миллиона пассажиров.

В Феодосии имелось несколько научных учреждений и организаций, работали многие видные ученые. Именно здесь делал свои первые шаги в науке будущий выдающийся физик академик И. В. Курчатов: в 1924 г. он проводил гидрологические исследования Черного моря в районах между Феодосией и Судаком, его первые научные труды были опубликованы в бюллетенях Феодосийского гидрометеорологического центра.

«В 1924 году летом в связи с семейными обстоятельствами уехал из Ленинграда и вернулся в Крым, где поступил на работу в Феодосии в Гидрометеобюро Черного и Азовского морей. Переезд был связан с тяжелым материальным положением семьи, т. к. к тому времени я не получал уже помощи от отца. В Феодосии я выполнил несколько научных исследований, напечатанных в разных журналах за 1924 год. Из них наиболее существенной была работа над сейшами в Черном и Азовском морях. Работа в Феодосии, однако, меня не удовлетворяла, так как здесь я не мог получить никакого научного руководства в области физики. В силу этого в ноябре 1924 г., получив приглашение от проф. С.Н. Усатого, знавшего меня по университету, я переехал в Баку и был ассистентом при Кафедре физики в Азербайд[жанском] политехн[ическом] институте» (Из автобиографии академика И. В. Курчатова)